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DPP - metodi di sintesi in letteratura	concept	dpp sintesi reformatskij pseudo-stobbe iqbal	2026-10-09	2026-10-09	§1.1.1 r.84-200; §4.1 r.742-754	2 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15	fig-002 fig-003 fig-004 fig-005 fig-006 fig-007 fig-008 fig-009 fig-010 fig-011 fig-012 fig-013 fig-014	draft

DPP - metodi di sintesi in letteratura

Il §1.1.1 «Storia e sintesi» passa in rassegna le vie sintetiche al nucleo DPP. fig-014 è lo schema riassuntivo di tutti i metodi del capitolo. La via usata nel lavoro sperimentale (pseudo-Stobbe) è ripresa in dpp-1.

Numerazione. I numeri dei composti di questa pagina (1-13, 17, 19-21...) sono quelli del cap. 1 e non coincidono con i composti 1 e 2 della parte sperimentale. In questa pagina «DPP 3» è il DPP dal benzonitrile.

Indice dei metodi

Metodo	Autori / anno	Reagenti chiave	Resa riportata	Figura
Reformatskij modificato (scoperta)	Farnum et al., 1974 02-shaikh-2022	bromoacetato + benzonitrile + Zn	pigmento rosso 5-20% (sottoprodotto)	fig-002
Studi meccanicistici Reformatskij	Iqbal e Ciba-Geigy, 1988 05-iqbal-1988	esperimenti di crossover	25-30% rispetto al bromoacetato; 60% rispetto a nitrile e zinco	fig-003, fig-004, fig-005
Esteri succinici + nitrili aromatici	Iqbal et al.	diestere succinico, nitrile, alcolato	-	fig-006, fig-007, fig-008
Succindiammidi + N,N-dimetilbenzammide dietilacetale	Closs e Gompper, 1987 08-closs-1987	succindiammide	~60% globale	fig-009
Tetraidro-DPP + deidrogenazione	Iqbal; Sprake 06-sprake-1976	immina + estere succinico, poi DDQ	-	fig-010, fig-011
Furo[3,4-c]furandioni	Langhals et al., 1996 13-langhals-1996	intermedio furofurandionico (17)	-	fig-012, fig-013

Scoperta: Farnum et al., 1974 (r.86-92)

• DPP scoperti da Farnum et al. nel 1974, ottenuti come sottoprodotti della sintesi di derivati dell'azetinone con una reazione di Reformatskij modificata.
• Facendo reagire bromoacetato e benzonitrile in presenza di zinco non si ottiene il prodotto desiderato ma un pigmento rosso con resa del 5-20%. Schema ipotizzato in fig-002 (rif. 02-shaikh-2022).
• Ipotesi: il benzonitrile reagisce con l'organozinco derivante dall'etilbromoacetato dando il β-amminocinnamato (1); in condizioni ossidative genera il dimero (2), che per ciclizzazioni consecutive (attacco nucleofilo delle due ammine sul carbonile estereo, eliminazione di due molecole di alcol etilico) porta al DPP (3).

!immagini/12c29dc9e968dc2801ea23927ce3ef650e1a3ac5d429a00d260b0ad226cd3d96.jpg Figura 2 - meccanismo di formazione del DPP proposto da Farnum et al² · fig-002

Studi meccanicistici di Iqbal e Ciba-Geigy, 1988 (r.94-128)

• Obiettivo: rendere la produzione di DPP commercialmente sostenibile (rif. 05-iqbal-1988). I tentativi basati sull'ipotesi di Farnum non avevano dato i risultati sperati.
• Esperimento di crossover (fig-003): condizioni della reazione di Reformatskij tra 4-metilbenzonitrile (A), etil 2-bromoacetato (B) e quantità crescenti di β-amminocinnamato (1) sintetizzato a parte, per analizzare la distribuzione dei prodotti.

!immagini/0287775d86d0d7a03631bd068b0f3f7ddc40dac6d140a671cb82d95c6427370b.jpg Figura 3 - esperimento crossover in presenza di amminocinnamato · fig-003

Tabella 1 - esperimenti di crossover, risultati in rapporto molare (r.106-112)

A	B	Zn	1	5	4	3
1	1	1	0	100	-	-
1	1	1	0,2	60	35	⁓5
1	1	1	1	⁓5	85	10

L'aggiunta progressiva di amminocinnamato aumenta il prodotto 4: conferma la formazione e partecipazione dell'intermedio 1 ed evidenzia la selettività verso il prodotto asimmetrico 4 (r.104).

• Dimerizzazione ossidativa: né l'intermedio 1 né il suo sale di zinco dimerizzano per via termica o con acidi di Lewis, basi, aria o ossidanti. Facendo reagire il sale di zinco (fig-004) con il bromuro B e il benzonitrile si isola il DPP 3 (r.114).

!immagini/72aff80c81e497a042a6b102de0ab896c676af9c8881a5a940fc187c201db4df.jpg Figura 4 - sale di zinco derivato dall'intermedio 3 · fig-004

• Nuovo meccanismo (fig-005, r.122): condensazione del reagente di Reformatskij con il benzonitrile → sale di Zn (6); C-alchilazione con una seconda molecola di bromoacetato → intermedi 7A e 7B in equilibrio tautomerico; reazione con il carbonile estereo e chiusura dell'anello lattamico a cinque termini → intermedio 8; condensazione con un secondo benzonitrile e ciclizzazione dell'intermedio 9 (isolato e citato anche da Farnum) → DPP 3. Questo penultimo passaggio spiega l'alta selettività per il prodotto asimmetrico 4 del crossover.

!immagini/0777b568504fb43b6ef573876dba6f5a272671791d8027d1bcaa42eaf7a9d0fe.jpg Figura 5 - meccanismo di formazione del DPP tramite la reazione di Reformtskij · fig-005

• Limiti (r.128-130): procedura con rese riproducibili ma insufficienti per la fattibilità commerciale (25-30% rispetto al bromoacetato, 60% rispetto a nitrile e zinco). Criteri di scelta di vie alternative: disponibilità di materie prime, minimizzazione degli stadi, fattibilità tecnologica.
• Analisi del meccanismo (fig-005): bassa resa complessiva del DPP 3 in contrasto con l'alta efficienza dei singoli passaggi: formazione del sale di zinco 6 con rese >80%; ciclizzazione di 9 pressoché quantitativa. Dedotto che la C-alchilazione del sale di zinco 6 sia lo stadio determinante la resa, con probabili reazioni collaterali. Tale reazione forma il legame «a», elemento strutturale condiviso da entrambi gli anelli del sistema biciclico. Il gruppo ha quindi cercato un reagente che contenesse già il legame «a»: candidati, esteri succinici insieme a nitrili aromatici.

Esteri succinici + nitrili aromatici (Iqbal et al.) (r.130-158)

• Retrosintesi (fig-006): tre frammenti (X, Y, X) simmetrici; preserva il legame C-C centrale «a»; reagenti commerciali.
• Reazione (fig-007): supera la criticità della formazione del legame C-C centrale perché il legame preesiste nell'estere succinico. Non era riportata in letteratura; analogie con la condensazione di Stobbe tra un'aldeide (o base di Schiff) ed esteri succinici, che porta al sistema ottaidropirrolopirrolo (rif. 06-sprake-1976).

!immagini/817f7a716828f78218ddabd380b9fcad36a14ce9094fed0e9c6db973b0311197.jpg Figura 6 - analisi retrosintetica del DPP proposta da Iqbal et al. · fig-006

!immagini/cf12dd5b5015150d07e4e39c793edc69b197be98844c93bb294624f24b3a24fc.jpg Figura 7 - sintesi del DPP proposta da Iqbal et al. · fig-007

• Base: serve elevata forza basica con ridotta reattività nucleofila (un alcolato): favorisce la deprotonazione dell'estere succinico e minimizza reazioni indesiderate (attacco nucleofilo al nitrile, condensazione di Claisen).
• Aggiunta graduale dell'estere succinico: bassa concentrazione locale, inibisce la ciclizzazione competitiva (fig-008).
• Eccesso di base: necessario perché il DPP, relativamente acido, sottrae base al sistema (rif. 05-iqbal-1988, 07-grzybowski-2015).
• Residuo R del diestere: l'aumento dell'ingombro sterico inibisce la reazione parassita di autocondensazione; resa e selettività migliorano nell'ordine t-Am > t-Bu > i-Pr > Et > Me. Gruppi voluminosi (terz-amile, terz-butile) ottimizzano il prodotto principale rispetto a metile o etile.
• Esito: ottimizzazione dei parametri e selezione dei precursori superano le basse rese precedenti; fattibilità su scala industriale con buon equilibrio tra efficienza sintetica (atom economy) e sostenibilità economica.

!immagini/527a3cd0e4d0468cd19b0a75b855eb4903fcb344ef3efab2714fe7265004a236.jpg Figura 8 - reazione competitiva di ciclizzazione dell'estere succinico · fig-008

Closs e Gompper, 1987 (r.160-166)

• Sintesi da succindiammidi e N,N-dimetilbenzammide dietilacetale (fig-009, rif. 08-closs-1987).
• Ottimizzazione: efficienza globale di circa 60%. Scaldando i reagenti si ottiene il DPP 3 in quota minoritaria (30%); dalla fase liquida residua si recupera l'intermedio 10 (succinilbenzimmidina) con abbondanza del 35%. Aggiunta di potassio ter-butossido in THF → conversione quantitativa nell'analogo DPP, raddoppiando le rese finali.

!immagini/d930a8d7b48446faf3acb4839a5330e3cf9dbf19e1ba59b5cdac9da94addf461.jpg Figura 9 - sintesi del DPP3 proposta da Closs e Gompper · fig-009

Via dei tetraidro-DPP e deidrogenazione con DDQ (r.168-180)

• Variante descritta anche da Iqbal (rif. 05-iqbal-1988): passaggio attraverso i tetraidrodichetopirrolopirroli, deidrogenati per generare il nucleo DPP. Reagente di solito: DDQ (2,3-dicloro-5,6-dicianobenzochinone) (fig-010).
• Sprake (rif. 06-sprake-1976): condensazione di un'immina (11) con un estere succinico; l'intermedio 12 viene convertito nel DPP 13 con DDQ (fig-011).
• Ottimizzazione dei passaggi finali: contributi di Stas 09-stas-2010, Avcibasi 10-avcbasi-2004, Riggs 11-riggs-2005, Qian 12-qian-2012.

!immagini/8c6bb2792de10aac72c41042ed82f8d74646772be1a73ef09237e408b5666b0f.jpg Figura 10 - DDQ (2,3-dicloro-5,6-dicianobenzochinone) · fig-010

!immagini/f4ba478941a0c0eb6302ebfee66f43039e2c9e06c55022c8b2e84bbd89d49dda.jpg Figura 11 - esempio di sintesi proposta da Sprake et al.⁶ · fig-011

Langhals et al., 1996 (r.182-194)

• Generazione dei DPP dalla reattività dei composti basati sul nucleo del furo[3,4-c]furandione (rif. 13-langhals-1996).
• L'intermedio furofurandionico (17) si ottiene per via termica in toluene (rif. 14-de-luca-2001), oppure da specifici benzoilacetati con accoppiamento radicalico/ossidativo mediato da miscele iodio/sodio e successiva chiusura termica dell'anello (rif. 15-harris-1998) (fig-012).
• Il metodo (fig-013) serve per composti N-arilati simmetrici (20), asimmetrici (19) e con catene alchiliche (21).

!immagini/88b885a66e23030d331ef30dc6888e32056f3bf1b70dee168799f897a6e6e66f.jpg Figura 12 - metodi di sintesi per ottenere il nucleo furo[3,4-c]furandione · fig-012

!immagini/92ca1a28a7507b12e73b2e34eb1b92e6ed2b1d241fa8fc2ccfe589b6793c3012.jpg Figura 13 - sintesi dei N-aril-DPP proposta da Langhals et al. · fig-013

Schema riassuntivo

!immagini/d3804894a7e99bbf5bba8abce2680291b0b6dc0c435b453fa6beb143231ce6f9.jpg Figura 14 - schema riassuntivo dei metodi sintetici analizzati per ottenere un dichetopirrolopirrolo · fig-014

Sintesi del DPP tiofenico usata in tesi

Il DPP della parte sperimentale è ottenuto con la via esteri succinici + nitrili (pseudo-Stobbe) a partire da 2-cianotiofene e diisopropil succinato; il motivo della scelta dell'estere isopropilico (ingombro, r.748) è coerente con la serie t-Am > t-Bu > i-Pr > Et > Me vista sopra (inferenza). Dettagli e meccanismo in dpp-1.

Collegamenti

• dpp-struttura-e-proprieta · dpp-reattivita · dpp-1
• tesi · bibliografia